經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會主辦，賽爾集團等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　加拿大英國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科王玉田教授在主題演講中介紹了以肽為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)，并表示肽在治療中風(fēng)和帕金森綜合癥方面將發(fā)揮重要的作用。

　　以下為演講全文：

　　首先感謝主辦方讓我有機會分享我們實驗室最新的研究。大部分的聽眾應(yīng)該是中國人，我覺得講中文比較少。對于英語的同事，我相信幻燈片都是英文的，所以你們可以更好地來看懂這些幻燈片。

　　以胎為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)技術(shù)。我們從細(xì)胞角度、從分子學(xué)角度來研究這些不同的蛋白質(zhì)，前面兩位專家都分析了自己的研究成果，我們需要了解這些不同的蛋白質(zhì)的機理以及干預(yù)，我們在實驗室做研究這是從分子水平上做研究，研究的目的是了解在分子水平上的作用。有了這個理解我們就到器官水平上，在器官水平上比如說大腦區(qū)域叫做海馬，這個海馬是與學(xué)習(xí)與記憶有關(guān)系，很多神經(jīng)元構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從這兒理解了之后這個分子機制要到網(wǎng)絡(luò)這個結(jié)構(gòu)上來替代水平上的機理。有的機理之后要回到證據(jù)上，布局到這個整體上發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)象的嗎斯特，我們最后需要到動物上，證明我們實驗室的過程是可行的。

　　這些器官我們分析了這個距離，回到了這個動物細(xì)胞上去，可以檢驗我們在實驗室得到的一些分析。這個動物模型不管是老鼠還是猴子等等各種模型，實驗室的研究結(jié)果能否治療，到一定治療結(jié)果我們再向人上轉(zhuǎn)化。Translationa，很難從老鼠到人的身上，為什么藥這么貴，因為投入這么多藥只有一個成功就很不錯，花錢很多，但是失敗比較多，很少能夠產(chǎn)生真正的應(yīng)用。

　　我們實驗室一直做最基本的研究，研究的過程中研究的機理我們要想實驗室了解這個機理，我們必須產(chǎn)生一些interventions，我們希望我們這個還可以直接用到人，interventions不僅僅可以在實驗室上可以用，還可以應(yīng)用在人身上，所以產(chǎn)生的Translationa比較快。我們認(rèn)為多肽是一個比較好的方法，可以直接從實驗室到臨床跨度。

　　Interfernce，干擾性多肽。剛才托馬斯以及Sean都說了，蛋白質(zhì)想發(fā)生功能一般要放在蛋白質(zhì)的復(fù)合體，不是一個游離的蛋白質(zhì)，一般要發(fā)生interference，要研究它的結(jié)合部位我們要產(chǎn)生小的多肽，舉這個例子從ProteinB來的，把這個片段做了一個藥的方式，因為這是一個B和A結(jié)合的部位，一進(jìn)去之后這個A結(jié)合了之后這個部位，就把A和B打斷了。這樣來調(diào)解蛋白質(zhì)的位置。這個方法不是我們建立的，用了很長的時間。但是我們第一個是把這個應(yīng)用向臨床上過渡，主要講這個例子是因為它是證明了多肽是可以成效的，而真正體現(xiàn)在人身上是比較有效的，所以可以盡快的Translationa。

　　舉一個例子：中風(fēng)。大腦內(nèi)有一些血管堵塞或者破裂了，導(dǎo)致輸送大腦部位缺血，缺血之后神經(jīng)元死亡�，F(xiàn)在研究的機理很多，從Free Radical Release導(dǎo)致這個大腦死亡。什么是性病毒，當(dāng)發(fā)生中風(fēng)缺氧，缺氧大腦缺少能量，很多這個氨基酸。這產(chǎn)生了性病毒。

　　有一個受體在細(xì)胞神經(jīng)元表面受體，是一個通道叫做NMDARs，NMDAr是細(xì)胞九個氨基酸和PSD95結(jié)合，結(jié)合了之后再結(jié)合NDS，這樣一旦發(fā)生了就導(dǎo)致了nNO，這導(dǎo)致細(xì)胞死亡。從TR2BA9C結(jié)合的部位，但是多肽不可以通過細(xì)胞膜，專門加上跨膜的系列。這個多肽怎么工作？通過跟Cell的競爭，沒有導(dǎo)致這個大腦死亡。這是在多倫多大學(xué)合作，在2002年發(fā)表的。怎么樣向人類Translational？我剛才說了，通過Translational，怎么樣在動物上可以用，在人上也可以用，我們認(rèn)為這個多肽在人上比較安全，所以準(zhǔn)備向人跨步。以前實驗室都是一個比較大的醫(yī)藥公司，大的醫(yī)藥公司按照他們的方式進(jìn)行做臨床試驗，后來我們發(fā)現(xiàn)很多的實驗都沒有成功。沒有成功的原因可能是動物模型不好，還有一種做臨床設(shè)計實驗的時候，這個實驗不是太合理，所以說不能成功。我們想著自己來做，我們知道醫(yī)藥的特性，也知道應(yīng)該注意的事項，所以說我們六個科學(xué)家在多倫多成立了一個公司，叫做No No inc，就是沒有NO，不產(chǎn)生NO。這個中間的是CEO。從實驗室到Phase1-Phase2-Phase3。這個氨基酸打入到體內(nèi)就像吃了一個雞蛋一樣增加營養(yǎng)，很快可以降下來，這個氨基酸體內(nèi)就要合成體內(nèi)蛋白。這個Phase1一直上升的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過有效的濃度，沒有任何的問題。然后進(jìn)行Phase2，Phase2和Phase1上不一樣，是在病號上做實驗，要看在這個病毒里面有沒有安全性，還要看有沒有療效。我們這次實驗98個病號，這個中風(fēng)也是很難做的，我們知道中風(fēng)這個關(guān)聯(lián)癥很大，有的是高血壓、糖尿病以及其他的疾病。很快拿出一個這么小的病號有一個有效，我們的CEO一直做血管瘤，我們知道有一些部分人這個局部大腦供應(yīng)還可以產(chǎn)生動態(tài)變膜，很有可能一下子造成血管出血，造成死亡。手術(shù)方法就通堵塞，用支架的方式進(jìn)行干預(yù)。90%的病號都有并發(fā)性的小中風(fēng)，用這一類的病號做Phase2，我們可以控制時間，每一個病號來到這兒做手術(shù)，先給他這個藥，這個實驗很快得到了結(jié)果，這個文章里面發(fā)了出來在紐約，這個實驗結(jié)果表明確確實實在這么小的病號里面，你可以看出來用了藥的繼發(fā)性的中風(fēng)也好，SRSS也好，不管是出血還是缺血。最后進(jìn)入Phase3，我們叫做死亡中風(fēng)，一般Phase3很難跨越，到了最后藥物成功。

　　回頭來看臨床設(shè)計，十幾年中風(fēng)的設(shè)計，神經(jīng)保護藥，可以看到?jīng)]有一個成功的，所有都失敗了。失敗的原因是什么？有很多原因。其中一個原因我們認(rèn)為給這個藥的時間給的太晚了，發(fā)生中風(fēng)以后一個是半個小時，半個小時之后這個黃金時間就沒有了，從這個中風(fēng)罩就消失了。就做這個實驗，證明這個實驗方式不對，以前臨床設(shè)計不合理。為了給這個藥，要是一個小時內(nèi)給藥，70%可以救回來，如果換上兩個小時就減到了40%，四個小時基本上是救不過來了。臨床設(shè)計上，以前的設(shè)計需要診斷，是輸血還是缺血，前期這個醫(yī)院進(jìn)行診斷。進(jìn)行這一套診斷原因超過了這個中風(fēng)給藥的時間。我們?yōu)榱吮苊膺@個，要設(shè)想一個新的臨床設(shè)計。

　　怎么樣保證30-60分鐘給藥。我們想把這個藥給救護車的救護人員，救護人員一到的現(xiàn)場一看到懷疑是中風(fēng)立即給藥，原因是什么？原因我們認(rèn)為中風(fēng)很明確的通過說話嘴偏的很容易診斷，不需要針對醫(yī)生上來，所以把這個藥給他們，只要這個藥是安全的就可以了。我們?yōu)榱藫尵缺仨毷遣捎眠@種方法。

　　我們認(rèn)為這個藥是安全的，而且不管是缺血還是輸血都可以有效。這個藥又是安全的，又是準(zhǔn)確的。他們確實接受了這個方式，不需要確認(rèn)中風(fēng)就給藥，差不多明年這個時間到了peptide。不僅僅作為這個實驗室的Phase2，還可以做更多的方式。

　　我們新設(shè)計的多肽方式，有很多的疾病是有一些Peptide造成的，AB又分Aβ以及APP，這些都是屬于病腦方式，如果我們把這個層級降下來就有可能治療的方式。這個方法怎么樣設(shè)計？

　　在座的不一定都是做生物科學(xué)的，首先是從DNA做了Translationa到了tarnlation到蛋白質(zhì)，最終都是由蛋白質(zhì)調(diào)整。以前怎么樣調(diào)整這個蛋白質(zhì)的高和低，是在DNA層級上我們可以做detic，我們還有mRNA，我們現(xiàn)在想的是跳過這些，這些很慢，而且很難傳輸過來，我們想在這個蛋白質(zhì)層級直接調(diào)解。我們利用的方法借用細(xì)胞內(nèi)本身有的這個Lysosomal的方式講解，這個講解都有一個membrane。通過這個lys-hsc70結(jié)合，我們就借這個設(shè)計了一個多肽，多肽有三個：

　　1，保證這個多肽可以進(jìn)到細(xì)胞。

　　2，找到你的靶點。

　　3，可以把它lysosome，這個中間可以找到Targstprotein然后可以進(jìn)行Lysosome進(jìn)行講解，可以調(diào)整這個量，如果高可以降低。

　　舉個例子，Parkinsons Disease，這個運動的疾病，隨著年老發(fā)病率越來越高。這個最終的成倍的機理是因為可以結(jié)合這個多晶體，最后殺死多巴神經(jīng)，這是這個機理。目前治療，這個多巴胺的治療死亡，目前治療只是用多巴胺。這個多巴胺的前期也根據(jù)這個治療方法。但是首先多巴胺的前提需要有一個足夠大的多巴胺新源轉(zhuǎn)到這個多巴胺。隨著這個疾病細(xì)胞死亡，慢慢這個藥就無效的。現(xiàn)在都有針對治療疾病的方式，這個簡單地說一下目前了解的致病機理。很多疾病，像Compromined，整個機理導(dǎo)致了這個a-synuclein oligomers，如果用這個方法降低這個疾病的機理，這是在細(xì)胞上正在做的。細(xì)胞上多肽可以專門識別這個α。這個在動物上打針，一針24小時，這個體內(nèi)可以降到一些，每天一針可以滿足這個α量在20%左右。還有一個消除，我們可以直接在血液里面檢測，把這個功能血液抽出來，給了多肽以后可以看到降沒有降解，這是保護多巴新源。有了這個多肽以后，這個新源就保護了。

　　這個方法不僅僅是我剛才所說的，只要能夠找到一個識別你的靶點的蛋白質(zhì)，幾乎任何一個蛋白質(zhì)，只不過是找到一個關(guān)鍵的介質(zhì)蛋白。我們知道這個Huntigtin造成這個圖形，我們設(shè)計多肽1，多肽2，都可以到這個上面。已經(jīng)做了幾個靶點都還比較有效。也有一些它的問題，多肽給量比較大。

　　能不能用多肽的方法？我們已經(jīng)發(fā)表的幾年，設(shè)計多肽結(jié)合到這個mRNA上。Antisense有Nucleus的鏈，可以阻斷這個Translationa，你給我一個mRNA可以按照這個設(shè)計有一個多肽。

　　β-arrestin1，以前發(fā)表文章結(jié)合這兩個可以有效阻斷mRNA，我們設(shè)計多肽結(jié)合mRNA，首先證明用這個Peptide1證明是可以阻斷mRNA，然后可以證明我們這個多肽結(jié)合β-arrestin1，不結(jié)合β-arrestin2，這個降解也是這樣。如果是β-arrestin1表達(dá)了以后給了多肽，多肽可以有效的降解的表達(dá)。這個βArrestin不可以阻斷這個β-arrestin2。

　　比如說體內(nèi)可以產(chǎn)生MicrRNA，這樣就讓這個體內(nèi)的蛋白質(zhì)量太低，也可以造成疾病。那么能否加強多肽，也是根據(jù)這個2結(jié)合MicroRNA，將列MicrRNA，我們可以把這個蛋白質(zhì)的量的保護，不是降解而是提起來。

　　這是我們幾年前做的合作，在DN上。最近我們和華中科技大學(xué)周立長實驗室合作，發(fā)現(xiàn)為什么產(chǎn)生這樣的情況，是因為Aβ多了，可以降解多肽的量，這個量多了以后這個多肽層級增加了。這是我們2004年研究出來出來的。這是打在整體動物上，可以看到Sramleb的細(xì)胞區(qū)域模型，可以看到這個Scramble增加了。

　　總結(jié)：Peptide-Based可以做Safe也可以做Clinically。另外多肽還可以做Lysoso al降解，也可以用這個mRNA，很多人在實驗室里面有了這么長時間的研究。這都是武漢大學(xué)跟他們合作的。

　　謝謝大家。