微生物+人工智能：開啟新一代生物制造

　　【科學(xué)向未來】

　　作者：向華（中國科學(xué)院微生物研究所副所長、微生物資源前期開發(fā)國家重點實驗室主任）

　　新聞事件

　　近期，中國科學(xué)院微生物研究所的吳邊團(tuán)隊通過使用人工智能計算技術(shù)，構(gòu)建出一系列的新型酶蛋白，實現(xiàn)了自然界未曾發(fā)現(xiàn)的催化反應(yīng)；并在世界上首次通過完全的計算指導(dǎo)，獲得了工業(yè)級微生物工程菌株，取得了人工智能驅(qū)動生物制造在工業(yè)化應(yīng)用層面的率先突破。成果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志上。

　　該項研究不僅降低了傳統(tǒng)化學(xué)合成中對反應(yīng)條件的苛刻要求，更重要的是解決了化學(xué)合成帶來的污染問題。這是人工智能技術(shù)在工業(yè)菌株設(shè)計方向的成功案例，驗證了其科學(xué)理論基礎(chǔ)，也將為人工智能與傳統(tǒng)生物產(chǎn)業(yè)的互作融合打開新局面。

　　現(xiàn)代生物制造已經(jīng)成為全球性的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，在化工、材料、醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)等諸多重大工業(yè)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，根據(jù)OECD預(yù)測，到2030年約有35%的化學(xué)品和其他工業(yè)產(chǎn)品來自生物制造。歐、美、日等主要發(fā)達(dá)國家都將綠色生物制造確立為戰(zhàn)略發(fā)展重點，并分別制定了相應(yīng)的國家規(guī)劃。我國正處于建設(shè)創(chuàng)新型國家與加快生態(tài)文明體制改革的決定性階段，緊隨并引領(lǐng)世界科技前沿，發(fā)展新型綠色生物制造技術(shù)，支撐傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)升級變革，關(guān)乎資源、環(huán)境、健康，符合國家重大戰(zhàn)略需求。

　　近年來，人工智能技術(shù)迅猛發(fā)展，其影響開始推廣到綠色生物制造領(lǐng)域，尤其是在其核心元件蛋白質(zhì)的設(shè)計方面，發(fā)揮了巨大的作用。通過人工智能技術(shù)，預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、設(shè)計蛋白質(zhì)功能，可以極大地擴(kuò)展人工改造生命體的應(yīng)用場景，變革性地推動綠色生物制造的發(fā)展。蛋白質(zhì)的工程改造正在經(jīng)歷了從傳統(tǒng)實驗進(jìn)化到計算機(jī)虛擬設(shè)計的演變過程，計算機(jī)輔助蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測以及新功能酶設(shè)計策略得到了前所未有的重視和發(fā)展，成為了生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、數(shù)學(xué)等多學(xué)科交叉的熱點前沿領(lǐng)域。

　　人工智能“計算”新酶已成為國際熱點

　　酶是生物催化技術(shù)中的核心“發(fā)動機(jī)”，其本質(zhì)是一種蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能很大程度上由其三維結(jié)構(gòu)決定，結(jié)構(gòu)預(yù)測是了解酶功能的一種重要途徑。《科學(xué)》雜志將蛋白質(zhì)折疊問題列為125個最為重大的科學(xué)問題之一。

　　近年來，隨著計算機(jī)科學(xué)、計算化學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科的聯(lián)合進(jìn)步，這一問題的解決看到了曙光。尤其是在CASP競賽推動下，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法和新功能酶計算設(shè)計策略得到了迅猛的發(fā)展。

　　設(shè)計蛋白質(zhì)一方面可以揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的規(guī)律，另一方面可以創(chuàng)造具有潛在應(yīng)用價值的蛋白質(zhì)。2016年，《自然》雜志發(fā)表了題為《全新蛋白質(zhì)設(shè)計時代來臨》的重要綜述。同年，《科學(xué)》雜志也將蛋白質(zhì)計算機(jī)設(shè)計遴選為年度十大科技突破之一。2017年，美國化學(xué)會將人工智能設(shè)計新型蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)列為化學(xué)領(lǐng)域八大科研進(jìn)展之首。多個來自美國、瑞士等國的科研團(tuán)隊活躍在這個領(lǐng)域，文章發(fā)表在《自然》、《科學(xué)》等頂級學(xué)術(shù)期刊上。

　　我國在工業(yè)化應(yīng)用上率先獲得突破

　　目前，全球微生物酶制劑市場主要由幾家跨國企業(yè)壟斷。與之相比，國內(nèi)企業(yè)在市場競爭中仍然處于不利的位置，以大宗普通微生物催化劑（如淀粉酶、糖化酶）為主，行業(yè)呈現(xiàn)出競爭白熱化的態(tài)勢。但我國已經(jīng)注意到這個問題，并著力改善。2017年5月，《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》在堅持創(chuàng)新發(fā)展、著力提高發(fā)展質(zhì)量和效益層面，提出拓展產(chǎn)業(yè)發(fā)展空間、支持人工智能技術(shù)等具有重大產(chǎn)業(yè)變革前景的顛覆性技術(shù)發(fā)展要求。

　　光明圖片/視覺中國

　　在此規(guī)劃的指引下，我國的多個研究團(tuán)隊在該領(lǐng)域取得了不俗成績。例如，中國科學(xué)院微生物研究所的吳邊團(tuán)隊通過人工智能計算技術(shù)，賦能傳統(tǒng)微生物資源，在世界上首次完成了工業(yè)級工程菌株的計算設(shè)計，獲得人工智能驅(qū)動生物制造工業(yè)化的率先突破。該團(tuán)隊不僅設(shè)計了β-氨基酸這一類具備特殊生物活性的非天然氨基酸的最優(yōu)合成途徑，還借助人工智能計算手段，成功設(shè)計出一系列的β-氨基酸合成酶，并據(jù)此構(gòu)建出能夠高效合成β-氨基酸的工程菌株。

　　不僅如此，微生物研究所還積極推進(jìn)成果的落地轉(zhuǎn)化。通過與企業(yè)的合作，已經(jīng)建成千噸級的生產(chǎn)線，相關(guān)產(chǎn)品潛在市場規(guī)模超過30億，有望在紫杉醇、度魯特韋與馬拉維若等抗癌與艾滋病治療藥物的生產(chǎn)過程中大幅度降低生產(chǎn)成本。中國科技大學(xué)的劉海燕團(tuán)隊則提出了一種新的統(tǒng)計能量模型，為搭建具有高“可設(shè)計性”的蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)提供了可行性解決方案。2017年，該團(tuán)隊與中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心楊弋團(tuán)隊合作，設(shè)計出了新一代細(xì)胞代謝熒光蛋白質(zhì)探針，并將其應(yīng)用于活體動物成像與高通量藥物篩選，相關(guān)成果發(fā)表于《自然·方法學(xué)》。

　　除此之外，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所的江會鋒團(tuán)隊，通過使用人工智能技術(shù)進(jìn)行關(guān)鍵合成酶的發(fā)掘，在國際上首次實現(xiàn)了重要中藥活性成分燈盞花素的人工生物合成，相關(guān)成果發(fā)表于《自然·通訊》，引起強(qiáng)烈反響。

　　建立適合人工智能驅(qū)動生物技術(shù)的科研環(huán)境

　　開展人工智能設(shè)計元件的核心算法與策略研究。人工智能技術(shù)應(yīng)用于生物制造領(lǐng)域最為基礎(chǔ)的部分是核心算法與設(shè)計策略的創(chuàng)造。考慮到基礎(chǔ)研究的難度與特點，建議選拔一批在該領(lǐng)域的拔尖科學(xué)家，提供相對穩(wěn)定的支持，讓他們潛心研究、長期攻關(guān)、實現(xiàn)更多原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，提出更多原創(chuàng)理論，開辟更多領(lǐng)域發(fā)展方向。將人工智能技術(shù)與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能理論、合成化學(xué)理論、量子化學(xué)理論有機(jī)交叉融合，發(fā)展新型算法，搭建“高可設(shè)計性”系統(tǒng)策略，把控底層核心技術(shù)源頭，力爭實現(xiàn)人工智能關(guān)鍵技術(shù)驅(qū)動生物制造的國際領(lǐng)跑地位。

　　拓展人工智能設(shè)計元件在生物制造領(lǐng)域的應(yīng)用場景。在發(fā)展算法的基礎(chǔ)上，我國還應(yīng)積極推進(jìn)人工智能設(shè)計在生物制造領(lǐng)域的應(yīng)用拓展。建議由優(yōu)勢單位組織重大項目，協(xié)同全國相關(guān)單位聯(lián)合攻關(guān)；發(fā)展系統(tǒng)、科學(xué)的新型化學(xué)應(yīng)用拓展策略，利用新型生物催化反應(yīng)改造和優(yōu)化現(xiàn)有自然生物體系，從頭創(chuàng)建合成可控、功能特定的人工生物體系，在創(chuàng)造研究工具和技術(shù)方法的基礎(chǔ)上，推動化學(xué)、生物、材料、農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的實質(zhì)性交叉與合作，為天然化學(xué)品與有機(jī)化工原料擺脫對天然資源的依賴，促進(jìn)可持續(xù)經(jīng)濟(jì)體系形成與發(fā)展奠定科學(xué)基礎(chǔ)，全面提升我國生物制造產(chǎn)業(yè)的核心競爭力。

　　推進(jìn)人工智能驅(qū)動生物制造技術(shù)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展。創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略需要落實創(chuàng)新成果，創(chuàng)造新的經(jīng)濟(jì)增長點。人工智能驅(qū)動的生物制造技術(shù)的最終價值也應(yīng)該體現(xiàn)在實實在在的產(chǎn)業(yè)活動上，如果沒有與上下游的良好生態(tài)，再出色的技術(shù)或產(chǎn)品也只能是死路一條。建議在技術(shù)發(fā)展與市場需求的耦合驅(qū)動下，堅持產(chǎn)學(xué)研多方位的開放聯(lián)合，消除成果轉(zhuǎn)化過程執(zhí)行層面仍然廣泛存在的種種屏障；重視資本對于技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的催化作用，探索設(shè)立專項產(chǎn)業(yè)發(fā)展基金等市場調(diào)控手段；在國家層面，協(xié)調(diào)溝通行業(yè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，破除不合時宜的陳舊政策限制，盡快建立有利于新興生物技術(shù)的政策法規(guī)體系；實現(xiàn)資源、能源的節(jié)約與替代，加快轉(zhuǎn)變經(jīng)濟(jì)增長模式，加速推進(jìn)綠色與高效低碳生物經(jīng)濟(jì)的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)格局。

　　《光明日報》（ 2018年06月07日 13版）